您有沒見過肝豆狀核變性的病人治好的例子,他們大概需要幾年能好

      肝豆狀核變性病
      開放分類： 疾病,醫(yī)學(xué),兒科<BR>
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      <B>疾病概述</B><BR><BR>肝豆狀核變性是以青少年為主的遺傳性疾病,由銅代謝障礙引起.其特點為肝硬化,大腦基底節(jié)軟化和變性,角膜色素環(huán),伴有血漿銅藍蛋白缺少和氨基酸尿癥.又名Wilson病.<BR><BR><B>1,肝臟</B> <BR>可表現(xiàn)為急性或慢性肝炎,暴發(fā)性肝功能衰竭或肝硬化.<BR><BR><B>2,神經(jīng)系統(tǒng)</B> <BR>早期有腕部震顫,扮鬼臉,口吃和書寫困難等,同時有步態(tài)僵直,吞咽困難,4肢呈波動性強直.<BR><BR><B>3,精神癥狀</B> <BR>表現(xiàn)為行為異常,躁狂抑郁或精神分裂癥,癡呆.<BR><BR><B>4,眼</B> <BR>位于角膜周圍,呈棕色或綠色,或金黃色.<BR><BR><B>5,血液系統(tǒng)</B> <BR>病程中常出現(xiàn)急性血管內(nèi)溶血,至少15%的患者溶血表現(xiàn)明顯.<BR><BR><B>6,腎臟</B> <BR>腎功能受損程度不一,包括腎小球濾過率降低,腎血流量減少和腎小管病變.<BR><BR><B>7,骨骼</B> <BR>可有脫鈣,骨質(zhì)軟化,患者可有膝關(guān)節(jié)或其他大關(guān)節(jié)疼痛和僵硬.8,其他 心臟可有心律失常,心肌病和植物神經(jīng)功能異常,繼發(fā)于肝病的內(nèi)分泌變化.<BR><BR><B>疾病描述</B><BR>                          <BR>肝豆狀核變性又稱Wilson病,是一種遺傳性代謝缺陷病,屬常染色體隱形遺傳.其特點是由于銅沉積在肝,腦,腎和角膜等組織,而引起一系列臨床癥狀.發(fā)病率約為1/50萬-100萬.<BR><BR><B>癥狀體征</B><BR>                          <BR>該病發(fā)病年齡,臨床表現(xiàn)有明顯的個體差異,與地理環(huán)境,飲食結(jié)構(gòu),基因突變在不同組織的表達不同等有關(guān).患兒肝內(nèi)銅的儲存在嬰兒期即已開始,大都在學(xué)齡期發(fā)病,但亦有早3或晚至成人期發(fā)病的,整個病程大致可分為3個階段：首先是從出生后開始的無癥狀期,除輕度尿銅增高外一切正常,甚少被發(fā)現(xiàn).以后隨著肝細胞中銅儲存量的增加,逐漸出現(xiàn)肝臟損害.繼而銅開始在腦,眼,腎和骨骼沉積,發(fā)生肝外組織損害.<BR><BR><B>（一）肝臟損害</B><BR>肝臟是最常見的受累器官,多表現(xiàn)為慢性肝炎,肝硬化,反復(fù)出現(xiàn)疲乏,食欲差,嘔吐,黃疸,浮腫或腹水等.有少數(shù)表現(xiàn)為急性肝炎,甚至迅速發(fā)展至急性肝功能衰竭.輕者僅見肝脾大而無臨床癥狀.約15％的患兒在出現(xiàn)肝病癥狀前后同時發(fā)生溶血性貧血,一般是一過性的,但亦可發(fā)生嚴重溶血合并爆發(fā)性肝功能衰竭,甚至死亡.溶血原因是由于大量銅由肝臟釋放入血循環(huán).直接損傷紅細胞膜所致,此時患兒童常無K—F環(huán)出現(xiàn),因此對凡是非球形紅細胞明顯增高,血清銅藍蛋白低下.<BR><BR><B>（2）神經(jīng)精神損害</B><BR>神經(jīng)系統(tǒng)損害僅次于肝損害,其癥狀出現(xiàn)亦多晚于肝損害.早期主要是構(gòu)語困難（納吃）,動作笨拙或震顫,不自主運動,表情呆板,肌張力改變等,到晚期精神癥狀更為明顯,常有行為異常和智能障礙,顱腦CT和MRI可顯示基底節(jié)目低密度灶,嚴重時可累及丘腦,腦干和小腦<BR><BR><B>（三）腎臟損害</B><BR>大都繼發(fā)于肝損害,少數(shù)可作為首發(fā)癥狀,主要表現(xiàn)為腎小管重吸收功能障礙,如蛋白尿,糖尿,氨基酸尿和腎小管酸中毒表現(xiàn),少數(shù)患兒可有Fanconi綜合征癥狀.少數(shù)患者可并發(fā)甲狀旁腺功能減低,葡萄糖不耐受,胰酶分泌不足,體液或細胞免疫功能低下等.<BR><BR><B>疾病病因</B><BR>                          <BR>本病致病原因定位在13q14.3,其發(fā)病機制迄今未名,現(xiàn)認為其基本代謝缺陷是肝臟不能正常合成血漿銅藍蛋白,銅與銅藍蛋白的結(jié)合力下降以致自膽汁中排出銅量減少.人銅藍蛋白基因位于3q23—25,其基因突變與本病相關(guān),目前發(fā)現(xiàn)6種移碼突變導(dǎo)致編碼蛋白功能障礙銅藍蛋白無法與銅結(jié)合.銅是人體所必需的微量元素之一,人體新陳代謝所需的許多重要的酶,如過氧化物歧化酶,細胞色素C氧化酶,酪氨基酶,賴氨酸氧化酶和銅藍蛋白等,都需銅例子的參與合成.但機體內(nèi)銅含量過多,高濃度的銅會使細胞受損和壞死,導(dǎo)致臟器功能損傷.其細胞毒性可能銅與蛋白質(zhì),核酸過多結(jié)合,或使各種膜的脂質(zhì)氧化,或是產(chǎn)生了過多的氧自由基,破壞細胞的線粒體,過氧化物小體9,溶酶體等.因此,銅缺乏或過量儲積都會造成疾病.人內(nèi)銅的穩(wěn)定是通過腸道吸收和膽汁排出兩者間的動態(tài)平衡維持的.<BR>                          <BR>肝臟是銅但寫的主要器官,食物中的銅約有40％—60％在小腸上段被吸收,經(jīng)靜脈進入肝臟,肝細胞靠其溶酶體合成銅藍蛋白,每日約有0.5—1mg銅合成銅藍蛋白,并分泌入膽汁由大便排出,每日由膽汁排出銅1.2—1.7mg.尿中排出量約為0.07mg左右.銅藍蛋白是由1046個氨基酸殘基組成的單鏈糖蛋白,每一分子中結(jié)合有6—7個銅離子,在酶催化過程中世為一種氧化酶,可使2價鐵氧化為三價鐵,促進轉(zhuǎn)鐵蛋白合成,并可催化腎上腺素,5—羥色胺和多巴胺的氧化反應(yīng).正常人血漿中,90％—95％的銅結(jié)合在銅藍蛋白之中,小兒血液中銅藍蛋白的含量為200—400mg/L.僅僅一少量與白蛋白或氨基酸結(jié)合,即所謂的非銅藍蛋白銅,是銅在血液中和各組織間轉(zhuǎn)運的主要形式.人體內(nèi)總銅量（約100％）的8％儲存于肝臟內(nèi),居各臟器之首,其次為腦,心,腎等組織.正常成人肝銅中約80％與金屬硫因相結(jié)合而儲存于細胞漿內(nèi),其余則與各種肝臟酶結(jié)合存在.當這種機制發(fā)生缺陷時,銅自膽汁中排出銳減,而腸道吸收銅功能正常,大量銅儲積在肝報,最終導(dǎo)致肝功能異常和肝硬化,透視由于肝臟合成銅藍蛋白速度減慢,血液中銅藍蛋白降低,而非銅藍蛋白銅增高,致使由尿中排出增加,同時銅由血循環(huán)再轉(zhuǎn)移到體內(nèi)其他各組織中,逐漸沉積在腦,腎,肌和眼等組織中,造成細胞損傷,臨床出現(xiàn)各系統(tǒng)被累及的錯綜復(fù)雜的相應(yīng)癥狀.<BR><BR><B>病理生理</B><BR>                          <BR>肝細胞最初呈現(xiàn)脂肪浸潤改變,以門靜脈區(qū)周圍為顯著,在電鏡下可見線粒體形狀,大小不一,基質(zhì)密度增加,內(nèi)外層膜分離和嵴間距增寬,同時可見基質(zhì)內(nèi)有空泡狀或結(jié)晶狀包涵體.溶酶體內(nèi)含有脂質(zhì)顆粒,過氧化酶形態(tài)不一,且其基質(zhì)呈顆粒狀或絮狀.隨病程進展,肝組織出現(xiàn)纖維化和肝硬變改變.腦的病變主要位于基底神經(jīng)節(jié)的豆狀核及尾狀核,腦膠質(zhì)細胞內(nèi)及毛細血管周圍可假銅沉積.腎臟可見腎小管上皮細胞變性,胞漿內(nèi)有銅沉積.角膜銅顆粒主要沉積于周邊,形成環(huán)狀,稱K—F環(huán).<BR><BR><B>診斷檢查</B><BR><BR>主要是血清銅藍蛋白降低,血清中非銅藍蛋白的銅增多,尿銅排出量增加,肝含銅量增加.<BR><BR><B>1,血清銅藍蛋白測定</B>  <BR>正常小兒為200—400mg/L（或血清氧化酶測定為0.25—0.49O.D）患兒通常低于200mg/L或＜0.25O.D甚至在50mg/L以下,但有5％患兒正?；蛟谡５拖?<BR><BR><B>2,24小時尿銅排出量測定</B>  <BR>正常小兒尿銅低于40μg/24小時,患兒明顯增高,常達100—1000μg/24小時,由于其他原因所致肝病,包括慢性活動性肝炎,膽汁滯留,肝硬化等,亦常有尿銅排出量增高,在診斷時應(yīng)予以鑒別.該項指標對估價治療效果和指導(dǎo)藥物劑量頗有幫助.<BR><BR><B>3,肝細胞含銅量測定</B>  <BR>上述銅生化測定未能確診的病例,可采用肝穿刺方法測定肝組織內(nèi)的銅含量,正常人肝含銅量在20μg/（干重）以下,患兒可高達200—300μg/g（干重）.采集肝標本時需注意勿被污染,送檢標本量應(yīng)＞5mg,以保證檢測數(shù)據(jù)可靠.肝銅量增高還可見于肝內(nèi),外膽管阻塞性膽汁潴留,膽汁性肝硬化,應(yīng)予以區(qū)別.<BR><BR><B>4,同位素銅結(jié)合試驗</B>  <BR>根據(jù)正常人在經(jīng)靜脈給銅后肝細胞能迅速將其合成銅藍蛋白并分泌入血循環(huán)的特點.可一次給患者靜注64Cu或67Cu（板衰期分別為12和61小時）0.3—0.5μCi.在注射后5—10分鐘,1,2,3,4,24和48小時各采集血樣一次,監(jiān)測其反射量.正常人在4—48小時之間呈持續(xù)上升,而患者則在4小時以后持續(xù)下降,其48小時血樣的計數(shù)僅為4小時的一半.<BR><BR><B>5,基因診斷</B>  <BR>本病的基因（WND）座位與紅細胞酶D（ESD）基因和視網(wǎng)膜母細胞瘤（RB）基因緊連鎖,其異常主要表現(xiàn)為點突變,另外還有小片斷缺失,插入等,一般可用PCR技術(shù)檢測出突變,亦可應(yīng)用RFLP法進行DNA分析來早期診斷.對具有典型癥狀和K—F換,血清銅藍蛋白低下的患兒即可作出診斷,對早期無癥狀的患兒,可選擇相應(yīng)的實驗室檢測以助診斷.<BR><BR><B>治療方案</B><BR>                          <BR>本病是可治性的,治療愈早,預(yù)后愈好.治療的原則是減少銅的攝入和增加銅的排出,避免銅在體內(nèi)的沉積,以恢復(fù)和改善正常功能.<BR><BR><B>1,低銅飲食</B>  <BR>每日食物中含銅量不應(yīng)＞1mg,不宜進食動物內(nèi)在,魚蝦海鮮,堅果,巧克力和蘑菇等含銅量高的食品.<BR><BR><B>2,促進銅排出</B>  <BR>D—青霉胺是目前最常用的藥物,能與銅離子結(jié)合,促進尿銅排出,且可能促進細胞合成金屬硫因.劑量為每日200mg/kg,分次口服.治療期間應(yīng)監(jiān)測尿銅,第1年內(nèi)要求每日尿銅排出量＞2mg,一般在治療數(shù)周后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可改善,而肝功能好轉(zhuǎn)常需3—4個月的治療,可根據(jù)尿銅及臨床癥狀調(diào)整外藥,因青霉胺可能抑制維生素B6,故應(yīng)每日補充維生素B625mg.可考慮用鹽酸三乙撐4胺劑量為每日0.5—2g.近年來應(yīng)用另一高效銅絡(luò)合劑,連4硫代相酸胺,可與銅絡(luò)合成Cu（MoS4）2自尿液排出,短期內(nèi)改善癥狀.<BR><BR><B>3,減少銅吸收</B>  <BR>口服鋅制劑可促進肝和腸粘膜細胞合成分泌金屬硫因,與銅離子結(jié)合后減少腸銅離子吸收.常用硫酸鋅（每100mg含元素鋅20mg）,每日口服量以相當于50mg鋅為宜.分2—3次,餐間服用,對輕癥或病情改善后可單用鋅劑,對病情較重開始治療時,與青霉胺聯(lián)合使用,但兩藥需間隔2—3小時,以免療效降低.<BR><BR><B>4,其他治療</B>  <BR>神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可對癥處理,如用左旋作巴,安坦等,肝,腎,骨關(guān)節(jié)等病癥根本病情適當治療.對病所致的急性肝功能衰竭或失代償性肝硬化患兒,經(jīng)上述各種治療無效時可考慮進行肝移植.<BR>