我的妻子得了腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良

      首先要控制癲癇發(fā)作，腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)品不良很難治，我們用中藥龜龍腦康在治療此類病人有效。

      腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良在兒科學(xué)領(lǐng)域系一相對(duì)較陌生的臨床問(wèn)題，多數(shù)兒科醫(yī)師對(duì)這一問(wèn)題缺乏系統(tǒng)了解。筆者也常常被問(wèn)及對(duì)此類疾患的診斷、治療問(wèn)題。帶著這些問(wèn)題和自己臨床工作中的諸多疑問(wèn)，作者查閱了相關(guān)文獻(xiàn)，特別是我國(guó)著名小兒神經(jīng)病學(xué)家左啟華教授、吳希如教授新近的著作，結(jié)合自己膚淺的臨床體會(huì)，不揣冒昧，錄下拙文，供同道們參考。不當(dāng)之處，還望大家批評(píng)。
      腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(leukodystrophy)是指遺傳因素所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常髓鞘生長(zhǎng)受累的疾病。包括多種遺傳病所引起的腦白質(zhì)髓鞘異常，例如：溶酶體?。ó惾拘阅X白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良－MLD等），過(guò)氧化物體?。I上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良－ALD等），線粒體病（腦神經(jīng)肌胃腸?。璏NGIE等），髓鞘蛋白編碼基因缺陷（Pelizaeus-Merzbacher?。被?、有機(jī)酸病（PKU、丙酸血癥等），以及其他不明原因的腦白質(zhì)病（Alexer病等）。隨著MRI技術(shù)在小兒神經(jīng)臨床的應(yīng)用越來(lái)越多，腦白質(zhì)病變的診斷明顯增多。其中有些屬于已知遺傳或生化機(jī)制的腦白質(zhì)病，屬腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良范疇;有些則屬于未知病因的腦白質(zhì)病，其中部分是遺傳病，也屬于腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，其遺傳及生化基礎(chǔ)尚待探討;而另一些則由于免疫、炎癥、環(huán)境等非遺傳性獲得性因素所致，屬于腦白質(zhì)脫髓鞘病變。
      近年由于醫(yī)學(xué)分子生物的快速進(jìn)展，一些既往較少認(rèn)識(shí)的腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的基因已經(jīng)定位克隆，其基因產(chǎn)物的性質(zhì)已經(jīng)明確。對(duì)這些疾病的臨床生化診斷、產(chǎn)前診斷，攜帶者檢出及遺傳咨詢等，在不少發(fā)達(dá)國(guó)家中均已可進(jìn)行。臨床相對(duì)常見(jiàn)的部分腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良見(jiàn)表1。
      神經(jīng)病理研究證實(shí)該組疾病多數(shù)屬于髓鞘形成障礙疾病(dysmyelinatingdisease)但其中腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良兼有脫髓鞘病(demyelinatingdisease)特點(diǎn)：Canavan病則為髓鞘破壞(myelinolytic)疾病，海棉樣變不只累及白質(zhì)，也累及灰質(zhì)。
      腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的臨床表現(xiàn)以逐步進(jìn)展為特點(diǎn)，早期癥狀往往易被忽視。原本正常的嬰兒或兒童，可逐漸發(fā)生肌張力、姿勢(shì)、運(yùn)動(dòng)、步態(tài)、語(yǔ)言、進(jìn)食動(dòng)作、視覺(jué)、記憶學(xué)習(xí)、行為思考能力等方面的改變。這些征候可逐漸加重，病情進(jìn)展速度在小兒時(shí)期發(fā)病者較快。
      診斷主要依據(jù)：1.臨床特點(diǎn);2.陽(yáng)性家族史;3.特異性生化檢查;4.神經(jīng)影像學(xué)檢查。一些發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)小兒腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的臨床生化與病理形態(tài)學(xué)診斷途徑分幾個(gè)層次進(jìn)行：1.一線生化檢查有CSF、皮質(zhì)醇ACTH實(shí)驗(yàn);2.一線形態(tài)學(xué)檢查有外周淋巴細(xì)胞(或腦活體組織)中沉積物;3.二線生化檢查有血漿中極長(zhǎng)鏈脂肪酸(VLCFA)，尿中硫脂，白細(xì)胞溶酶等;4.二線形態(tài)檢查有皮膚、神經(jīng)、肌肉或腦活體標(biāo)本等;5.三線生化檢查為分子遺傳學(xué)方法。
      二、常見(jiàn)腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的診斷與治療
      （一）異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（metachromaticleukodystrophy，MLD）
      MLD又稱為腦硫脂沉積?。╯ulfatidosis），常染色體隱性遺傳，是芳基硫酸脂酶A缺陷所致的髓鞘形成不良。由于編碼溶酶體芳基硫酸脂酶A（arylsulfataseA，ASA）的基因MLD突變所引致，MLD位于22q13.33，其突變種類較多;大致可分為兩組：I型突變的患者不能產(chǎn)生具有活力的ASA，其培養(yǎng)細(xì)胞中無(wú)ASA活性可測(cè)得;A型突變患者則可合成少量具有活力的ASA?；颊叩谋硇腿Q于其基因突變的種類：I型突變的純合子或具2個(gè)不同I型突變者在臨床上表現(xiàn)為晚期嬰兒型;具有I型和A型突變各一者為青、少年型;而2個(gè)突變均為A型時(shí)，則呈現(xiàn)為成年型。少數(shù)本病患者，特別是青少年型的發(fā)病不是由于MLD突變所致，其ASA活力正常，這是由于患者缺少一種溶酶體蛋白，硫酸腦苷酯激活因子（SAP1）所造成的。這類患者亦稱為激活因子缺乏性異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良。
      按起病年齡及臨床征象，MLD可分為晚嬰型、幼年型和成年型3型。
      晚嬰型最多見(jiàn)，占全部病例的60%～70%，其發(fā)病率約為1/4萬(wàn)，初生時(shí)正常，85%發(fā)病前已能正常行走。多在2歲左右起病。早期步態(tài)異常，共濟(jì)失調(diào)，斜視，肌張力低下，自主運(yùn)動(dòng)減少，腱反射引不出，神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。后者是由于末梢神經(jīng)受累之故。中期智力減退、反應(yīng)減少、語(yǔ)言消失、病理反射陽(yáng)性、不注視、瞳孔對(duì)光反應(yīng)遲鈍、可有視神經(jīng)萎縮。晚期呈去大腦強(qiáng)直體位，偶有抽搐發(fā)作。有球麻痹征。病程持續(xù)進(jìn)展，多在4～8歲間死于間發(fā)感染。
      晚發(fā)型（青少年型和成人型）發(fā)病年齡自3～10歲至青春期、甚至成人期不等，臨床表現(xiàn)不一。起病時(shí)也以進(jìn)行性行走困難為主，伴有腱反射減退、神經(jīng)傳導(dǎo)速度降低等外周神經(jīng)受累表現(xiàn);發(fā)病年齡較晚的青少年或成年人常先有學(xué)習(xí)或工作成績(jī)下降、行為異常、認(rèn)知障礙等，然后才出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)等動(dòng)作異常和錐體束征。本型病程約為5～10年。
      本病的確診依據(jù)是ASA活力檢測(cè)，但在少數(shù)有典型癥狀而ASA活力正常情況時(shí)，則應(yīng)考慮激活因子缺乏性異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的可能性。
      本病患者在癥狀尚未出現(xiàn)以前可考慮進(jìn)行骨髓移植，以延緩或終止病情發(fā)展;對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)已有廣泛病變者尚無(wú)滿意治療方法。
      （二）腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良
      腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良在遺傳方式上可分兩種類型。一種是較多見(jiàn)的X連鎖遺傳(X-linkedadrenoleukodystrophy，XLALD或簡(jiǎn)稱ALD);另一種是常染色體隱性遺傳，發(fā)生于新生兒，稱為新生兒腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(neonataladrenoleukodystrophy，NALD)。
      腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的診斷依靠以下檢查：①CT和MRI;②電生理檢查，兒童ALD早期誘發(fā)電位和神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。成人AMN時(shí)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位有異常;③腦脊液，ALD大多正常，可有蛋白和細(xì)胞數(shù)稍增高。NALD常見(jiàn)腦脊液蛋白增高;④血漿和皮膚成纖維細(xì)胞中VLCFA增高，特別是C26脂肪酸增高，C26/C22比值增加，有診斷意義;⑤在發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不全的阿狄森氏危象時(shí)，血中皮質(zhì)醇減低，在不發(fā)生危象時(shí)，ACTH刺激試驗(yàn)也能發(fā)現(xiàn)腎上腺代償儲(chǔ)備減少。對(duì)于男性Addison病，即使未見(jiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，也應(yīng)檢測(cè)VLCFA，以免漏診。
      1．ALD病理特點(diǎn)是中樞神經(jīng)進(jìn)行性脫髓鞘以及/或腎上腺皮質(zhì)萎縮或發(fā)育不良;生化代謝特點(diǎn)是血漿中極長(zhǎng)鏈脂肪酸異常增高;細(xì)胞中過(guò)氧化物酶體有結(jié)構(gòu)的或酶活性缺陷，故屬于過(guò)氧化物酶體病(peroxisomaldiseases)。ALD臨床分為六個(gè)類型（表2）：1)兒童腦型;2)青春期腦型;3)成人腦型;4)腎上腺脊髓神經(jīng)病型;5)Addison病型;6)無(wú)癥狀型。雜合子女性也可出現(xiàn)癥狀，約20%~30%可以發(fā)展成類似AMN綜合征，但病情較輕，發(fā)病較晚，很少見(jiàn)腎上腺質(zhì)皮質(zhì)功能不全。在我科報(bào)告的29例中，22例兒童腦型、4例青春期腦型、1例腎上腺脊髓神經(jīng)病型、1例Addison病型和1例無(wú)癥狀型。
      激素替代治療對(duì)ALD患者腎上腺素皮質(zhì)功能不全有效，但不能改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。飲食治療結(jié)合服用Lenzo油，能使血漿中的C26：O水平降為正常。盡管生化改變令人鼓舞，但臨床效果卻不理想。骨髓或臍血干細(xì)胞移植主要適應(yīng)于影像學(xué)異常明顯而神經(jīng)癥候輕度的腦型患兒，可以重建酶活性，改善臨床癥狀，能持久提高認(rèn)知功能，改善腦磁共振和波譜分析異常程度。但骨髓移植本身有一定的病死率，且價(jià)格昂貴，供體困難，隨著骨髓移植技術(shù)的提高和無(wú)癥狀A(yù)LD的早期檢出，骨髓移植可望有很好的治療前景。對(duì)癥治療也很重要，包括功能鍛煉、調(diào)節(jié)肌張力和支持延髓功能，鼻飼喂養(yǎng)加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，止驚等。
      2．NALD病理改變嚴(yán)重，腦白質(zhì)廣泛脫髓鞘，灰質(zhì)亦有輕度變性。可見(jiàn)含脂類的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。腎上腺皮質(zhì)萎縮，胞漿內(nèi)有板層狀包涵體?；純焊渭?xì)胞過(guò)氧化物酶體的數(shù)目和體積減少。肝大，膽道發(fā)育不良。新生兒期首發(fā)癥狀為肌張力減低，驚厥，發(fā)育遲緩?？捎袃?nèi)疵贅皮、顏面中部發(fā)育不良、上瞼下垂等?？捎懈未蟆３Ｒ?jiàn)白內(nèi)障礙、眼震、色素性視網(wǎng)膜病。多數(shù)病兒在1歲內(nèi)可有一定程度的發(fā)育進(jìn)步，但以后發(fā)育倒退，進(jìn)行性痙攣性癱瘓，震顫，共濟(jì)失調(diào)，聽(tīng)覺(jué)和視覺(jué)障礙。有的可見(jiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀。多在5歲以內(nèi)死亡。腦脊液常見(jiàn)蛋白增高。診斷靠生化檢查。血漿和成纖維細(xì)胞的VLCFA水平增高，血中植烷酸增高，六氫吡啶羧酸增多，縮醛磷酸(plasmalogen)減少。在臨床上應(yīng)與腦肝腎綜合征(Zellweger病)相鑒別。后者也是常染色體隱性遺傳的過(guò)氧化物酶體病，但病情更嚴(yán)重，顱面畸形明顯，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良，有肝硬化，多發(fā)性微小腎囊腫，多在一歲以內(nèi)死亡。
      （三）球形細(xì)胞腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(globoidcellleukodystrophy)
      球形細(xì)胞腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(globoidcellleukodystrophy)又名Krabbe氏病，是常染色體隱性遺傳病，致病基因位于14q31。其基本代謝缺陷是半乳糖腦苷脂-β-半乳糖苷酶的缺乏，致使半乳糖腦苷脂蓄積于腦內(nèi)。半乳糖腦苷脂是髓鞘的重要成分，由于酶的缺乏而髓鞘不能代謝更新，因而神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛的脫髓鞘，腦白質(zhì)出現(xiàn)大量含有沉積物的球形細(xì)胞。
      本病的嬰兒型較多見(jiàn)，3～6個(gè)月起病，開(kāi)始有肌張力減低，易激惹，發(fā)育遲緩，對(duì)聲、光、觸等刺激敏感。以后肌張力增高，腱反射亢進(jìn)，有病理反射。末梢神經(jīng)受累時(shí)，則腱反射減低或消失。智力很快減退，常有癲癇發(fā)作。視神經(jīng)萎縮、眼震、不規(guī)則發(fā)熱也是本病特點(diǎn)。有時(shí)有腦積水。肝、脾不大。病程進(jìn)展較快，最后呈去大腦強(qiáng)直狀態(tài)，對(duì)外界反應(yīng)完全消失，常在2歲以內(nèi)因感染或球麻痹而死亡。晚發(fā)型多在2～5歲起病，主要表現(xiàn)為偏癱、共濟(jì)失調(diào)、視神經(jīng)萎縮，以后出現(xiàn)癡呆、癲癇發(fā)作。多在3～8歲間死亡。
      實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)腦脊液蛋白增高。電泳可見(jiàn)白蛋白和α2-球蛋白增高，β1-和γ-球蛋白減低。晚發(fā)型腦脊液多為正?；騼H見(jiàn)輕度蛋白增多。神經(jīng)影像學(xué)檢查可見(jiàn)腦的對(duì)稱性白質(zhì)病變，晚期可見(jiàn)腦萎縮，腦室擴(kuò)大。末梢神經(jīng)傳導(dǎo)速度在嬰兒型均有明顯延緩，在晚發(fā)型改變不明顯。
      本病確診依據(jù)白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞的酶活性測(cè)定。雜合子的酶活性在正常與患者之間?？蛇M(jìn)行產(chǎn)前診斷。
      本病治療無(wú)特異方法，主要是支持療法和對(duì)癥處理。溶酶體酶替代療法和骨髓移植療效尚未得到廣泛認(rèn)可，但已有成功病例。
      （四）其他
      1．Peizaeus-Merzbacher病（PMD）是X連鎖遺傳的進(jìn)行性髓鞘生成不良，可能與(含)蛋白脂類蛋白(proteolipidprotein，PLP)的代謝異常有關(guān)，致病基因位于Xq22。病理改變主要是腦白質(zhì)廣泛髓鞘缺乏。以前將本病列入嗜蘇丹腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良范疇，現(xiàn)認(rèn)為本病時(shí)腦白質(zhì)很少有嗜蘇丹物質(zhì)。嬰兒期起病，生后不久可有非節(jié)律的、飄動(dòng)不定的眼震，發(fā)育落后。病程約數(shù)年至數(shù)十年，逐漸進(jìn)展?？捎行∧X性共濟(jì)失調(diào)，視神經(jīng)萎縮，智力落后，不自主運(yùn)動(dòng)，痙攣性癱，癲癇發(fā)作。腦脊液正常。本病亦有其他類型，有的在出生時(shí)即發(fā)病，很快惡化、死亡;有的為中間類型。診斷根據(jù)臨床特點(diǎn)及家族史。無(wú)有效的治療方法。
      2．Canavan病可能是常染色體隱性遺傳，病理改變主要見(jiàn)于腦白質(zhì)，充滿含有液體的囊性空隙，似海綿狀，故也稱中樞神經(jīng)海綿樣變性。未見(jiàn)髓鞘的分解產(chǎn)物，故本病不是原發(fā)性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良。腦白質(zhì)二己糖神經(jīng)酰胺增多，末梢神經(jīng)有軸突變性。血漿和尿中N-乙酰天冬氨酸增多。成纖維細(xì)胞有天冬氨酸?；D(zhuǎn)移酶(aspartoacylase)缺乏，推測(cè)腦內(nèi)也有該酶缺乏，故認(rèn)為本病與以前報(bào)道的N-天冬氨酸尿癥(N-asparticaciduria)可能是同一病種?；純撼跎鷷r(shí)正常，生后2～4個(gè)月開(kāi)始出現(xiàn)智力發(fā)育遲緩，肌張力低下，視神經(jīng)萎縮。生后6個(gè)月開(kāi)始有明顯的進(jìn)行性頭圍增大。以后出現(xiàn)癲癇發(fā)作，進(jìn)行性肌張力增高，對(duì)聲、光、觸覺(jué)刺激可出現(xiàn)角弓反張。可有舞蹈手足徐動(dòng)。腦脊液正常。多在5歲以內(nèi)死亡。有些嚴(yán)重病例在初生時(shí)即有肌弛緩，吸吮和吞咽困難，于數(shù)周內(nèi)死亡。也有的起病晚，在5歲以后，表現(xiàn)為進(jìn)行性癡呆，視神經(jīng)萎縮，小腦征，錐體束征。診斷根據(jù)進(jìn)行性神經(jīng)功能衰退，巨頭，視神經(jīng)萎縮，癲癇發(fā)作，可考慮本病。CT和MRI可見(jiàn)腦白質(zhì)有囊樣改變。生化檢查可見(jiàn)尿中N-乙酰天冬氨酸增多。本病無(wú)有效治療方法。
      3．Alexer病病因尚不明，無(wú)特效治療。嬰兒期起病，巨頭，智力倒退，痙攣性癱，癲癇發(fā)作。有的病例在兒童期或成年起病。CT檢查可見(jiàn)白質(zhì)彌漫性低密度，額部為著。MRI檢查見(jiàn)額部為主的長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2異常信號(hào)，雙側(cè)病變彌漫，基本對(duì)稱。
      此外，線粒體病、氨基酸病、有機(jī)酸病等遺傳代謝病均可伴有腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的病理－臨床特點(diǎn)，一般同時(shí)具有相應(yīng)疾病的顯著特征。