關于新生兒黃疸治療的一些問題

      黃疸或膽汁淤積（cholestasis）是體內膽紅素潴留，血清膽紅素增高，而使皮膚、粘膜和腦組織等其他組織染成黃色的一種臨床征象。正常時血清總膽紅素為4～17μmol/L，其中80％為未結合膽紅素，或稱間接膽紅素，約8～13μmol/L，其余為結合膽紅素，或稱直接膽紅素，約為0～4μmol/L。血清總膽紅素超過17μmol/L即為高膽紅素血癥，一般若在17～34μmol/L，臨床無明顯黃疸，為隱性黃疸，超過34μmol/L則可見皮膚、粘膜黃染。1.正常膽紅素代謝人體每日生成的膽紅素（bilirubin）約80～85％是由血液中衰老紅細胞的血紅蛋白分解產生，其余少部分來自骨髓內未成熟的紅細胞或其他組織中非血紅蛋白的血紅素酶類或細胞色素的少量分解而生成所謂"旁路性膽紅素"（Shuntbilirubin）。正常人血中紅細胞的壽命約100～120天，每天約1％紅細胞衰老死亡，這些死亡的紅細胞被吞噬細胞（主要在脾、肝及骨髓）所清除和分解。一般血紅蛋白首先分出血紅素（neme），當血紅素在體內降解時，選擇性的卟啉環(huán)的α-次甲基橋（CH-）處被氧化斷裂，變成直鏈四吡咯化合物，釋出CO和鐵而形成膽綠素（biliverdin），后者迅速被還原為未結合膽紅素，其過程略如下列步驟：血紅蛋白一珠蛋白→血紅素-CO，-Fe→膽綠素-2H→膽紅素（未結合）在此過程中尚需參與多種酶的催化，如微粒體的血紅素加氧酶（MHO）及可溶性的膽綠素還原酶，二者均需還原型輔酶Ⅱ（NADPH）參與。通常1g血紅蛋白可釋出膽紅素約34mg。正常情況未結合膽紅素可以通過肝細胞迅速從血漿中清除。未結合膽紅素為脂溶性，在血循環(huán)中固定于血漿白蛋白上，成為膽紅素-白蛋白復合體，二者聯(lián)系較穩(wěn)定，不能透過半透膜或細胞膜，不經腎小球濾過。當血液中有機陰離子增多或pH下降時，可成為未結合的游離膽紅素，能透過細胞膜，進入含有豐富磷脂的神經細胞，引起核黃疸。新生兒高膽紅素血癥經光照后（藍光或白光），未結合膽紅素能轉為E異構體，它能與血漿白蛋白聯(lián)結，具有水溶性，而無神經毒性，可不必經過結合而排出，因之血中未結合膽紅素下降。肝細胞內膽紅素的攝入、結合和排泄過程簡述如下。（1）肝細胞對膽紅素的攝?。涸谘]表面的肝細胞膜上有特異的受體部位，可以很快從血清中攝取未結合膽紅素，使它通過肝細胞膜的微絨毛進入肝細胞漿內。在肝細胞內已知有兩種色素受體蛋白，稱為Y蛋白和乙蛋白，可以特異地結合包括膽紅素在內的有機陰離子。實驗證明：Y蛋白是肝、腎細胞所特有，以肝內較多，對膽紅素結合力較強，是結合膽紅素的主要蛋白，稱第一受體；乙蛋白存在于肝細胞、小腸末端粘膜內，在心肌、腦等組織中也有少量，只有在體內膽紅素過高時才與膽紅素結合，稱為第二受體。新生兒時期肝內缺乏或完全不存在Y和乙蛋白，隨年齡增長才逐漸達正常水平。因此，新生兒尤其早產兒的未結合膽紅素不能及時被攝入肝細胞而轉化為結合膽紅素，故常有短暫的高膽紅素血癥，稱為新生兒生理性黃疸。（2）肝細胞對膽紅素的結合：未結合膽紅素與受體蛋白結合后，被轉送到細胞漿的光面內質網上，經其中一系列酶的作用，主要是多種葡萄糖醛酸轉移酶，能催化還原型輔酶Ⅱ（NADPH）分子中的葡萄糖醛酸基轉移到膽紅素的丙酸基上，形成膽紅素葡萄糖醛酸苷（即結合膽紅素），從而呈水溶性，而不能再透過細胞膜，但可透過毛細血管壁，通過膽管及腎臟排出體外。任何原因使肝細胞受損時均可導致酶缺乏，影響膽紅素的轉化。（3）肝細胞對膽紅素的運轉和排泄：肝細胞把已生成的結合膽紅素運轉和排泄到毛細膽管，成為膽汁的主要成份之一。膽汁進入腸道后，結合膽紅素經細菌等作用又轉化為未結合膽紅素，成為尿膽原及糞膽原，統(tǒng)稱為尿膽素原，大部分尿膽素原氧化為糞膽素，使糞便成棕褐色，隨糞便排出；一部分（10～20％）尿膽素原被腸道重吸收，再由肝臟轉變?yōu)榻Y合膽紅素排入膽道，構成腸肝循環(huán)；還有小部分經門靜脈入肝后，再經肝靜脈和下腔靜脈入體循環(huán)，最后由腎排出體外。2.黃疸發(fā)生的原理膽紅素代謝過程中，任何一個環(huán)節(jié)的障礙均可發(fā)生黃疸。其原理一般屬于下列幾種：①膽紅素產生過多，如先天或后天性溶血性疾病或骨髓未成熟紅細胞破壞過多；②肝細胞對膽紅素攝取、結合、運轉、排泄的障礙，如肝細胞損害、酶系統(tǒng)活力減低或缺乏，及肝內膽汁淤積；③肝內肝外膽道阻塞，如先天性膽道閉鎖或肝內、肝外腫瘤壓迫等。3.黃疸的分類黃疸的分類方法有多種，目前較合理的分類法是按照血液中增高的膽紅素類型分為未結合膽紅素增高性黃疸及結合膽紅素增高性黃疸二型。臨床上可根據黃疸發(fā)生的機理及產生黃疸的病變部位分類，大致可分為肝前性、肝細胞性及肝后性三類。（1）肝前性黃疸：未結合膽紅素產生過多，可由于先天性或后天性溶血，或雖非血液中紅細胞溶血，而系骨髓內未成熟紅細胞破壞過多。這類黃疸的發(fā)生是因未結合膽紅素尚未進入肝細胞前在數(shù)量上增多，且遠遠超過了肝細胞的清除速率（正常肝細胞清除膽紅素的能力可增加到7倍），故主要為滯留性黃疸。因溶血和貧血使肝功能減退，故隨后可有小量結合膽紅素（15％）返流入血循環(huán)。（2）肝細胞性黃疸：可因肝細胞對膽紅素的攝取、結合、運轉或排泄這幾個環(huán)節(jié)中任何一個或幾個發(fā)生障礙而引致黃疸。肝細胞不能有效地攝取未結合膽紅素；或攝取功能正常，而由于酶缺乏或減少，均不能正常地形成結合膽紅素。此時血循環(huán)中未結合膽紅素增高。即使結合膽紅素已經形成，若肝細胞運轉或排泄膽紅素發(fā)生障礙，則血循環(huán)中結合膽紅素增高。有些肝實質疾病常兼有以上兩種變化，血液中未結合與結合膽紅素均見增高。（3）肝后性黃疸：主要因膽道系統(tǒng)障礙。膽紅素產生及結合均可正常進行，由于膽道阻塞，結合膽紅素不能排出而返流入血循環(huán)，血液內結合膽紅素增高。因膽汁排泄不暢，長期淤積，約經數(shù)周后，可使肝細胞功能受損，從而影響未結合膽紅素在肝細胞內的轉化，因而又具有一些滯留性黃疸的表現(xiàn)。【黃疸疾病的臨床鑒別】黃疸可發(fā)生于肝臟疾病或肝臟以外的疾病，發(fā)生于生后不同時期，可為暫時性或持續(xù)性。1.屬于肝前性黃疸的疾病（1）溶血性高膽紅素血癥：①新生兒溶血?。杭碦h和ABO系統(tǒng)血型不合所致溶血（詳見新生兒疾病章）；②新生兒敗血癥：因感染中毒而溶血，同時肝功能受損，酶活力減低，是發(fā)生黃疸的另一原因；③水溶性維生素K所致新生兒溶血，僅偶見，但值得注意；④輸血時血型不合；⑤蠶豆?。河捎谄咸烟?6-磷酸脫氫酶缺乏，食用蠶豆時可致嚴重溶血；⑥惡性瘧疾；⑦自身免疫性溶血性貧血：可急劇發(fā)病，心臟擴大，發(fā)生心力衰竭及嚴重貧血，日久后發(fā)育遲緩，或可發(fā)生膽結石等；⑧蛇毒、蜂毒均可致嚴重急性溶血；⑨其他溶血性疾病：先天性紅細胞膜、代謝酶或血紅蛋白的遺傳性缺陷等，如遺傳性球形紅細胞增多癥、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、寒冷性血紅蛋白尿、地中海貧血等。這幾種病的貧血明顯而黃疸較輕，因肝細胞尚未受損，對過多的膽紅素可大部分清除。（2）非溶血性膽紅素產生過多：如旁路性高膽紅素血癥，由于骨髓內未成熟紅細胞破壞過多，而血循環(huán)中紅細胞并無溶血現(xiàn)象；見于造血系統(tǒng)功能紊亂，如惡性貧血、地中海貧血、先天性造血性卟啉血癥。2.屬于肝性黃疸的疾病（1）由于攝取功能障礙：①先天性非溶血性未結合膽紅素增高癥（Gilbert綜合征輕型），多發(fā)生于年長兒，亦可于嬰兒或兒童期發(fā)病，除有長期間歇性黃疸外，常無明顯癥狀。苯巴比妥能減低血清膽紅素至正常水平。②新生兒生理性黃疸。（2）由于結合功能異常：1）先天性酶缺乏?。孩傧忍煨苑侨苎渣S疸易伴發(fā)核黃疸（Grigler-Najjar綜合征），分兩型，Ⅰ型為隱性遺傳，Ⅱ型為顯性遺傳，新生兒起病者往往伴有核黃疸，血內未結合膽紅素增高（尤以Ⅰ型為顯著），但無溶血現(xiàn)象。磺溴酞鈉（BSP）試驗正常。苯巴比妥可使Ⅱ型的膽紅素濃度顯著減低，但對Ⅰ型病人無效。②先天性非溶血性黃疸、未結合膽紅素增高型（Gilbert綜合征重型），由于肝細胞攝取未結合膽紅素有障礙，以及肝細胞微粒體缺乏轉移酶而使膽紅素結合亦有障礙，因而未結合膽紅素大量進入血液循環(huán)中。BSP試驗正常。2）酶發(fā)育不成熟的疾?。盒律鷥汉臀闯墒靸旱纳硇渣S疸是新生兒期最常見的非溶血性未結合高膽紅素血癥，其發(fā)病原因可能是多方面的，可由于攝取障礙亦可由于酶的不足。3）酶受抑制的疾?。孩贂簳r性家族性高膽紅素血癥（Lucey-Driscoll綜合征）。病情嚴重。小兒出生后即發(fā)病，易出現(xiàn)核黃疸。由于母體內有抑制膽紅素結合的物質，未結合膽紅素顯著增高。②哺乳性黃疸：母乳哺育可延長新生兒生理性黃疸，停母乳，高膽紅素血癥即恢復正常，可能與母乳中有抑制肝臟葡萄糖醛酰轉移酶的3α-20β孕二醇，或與脂蛋白脂肪酶增高有關。（3）由于運轉及排泄功能異常：1）先天性疾?。孩傧忍煨苑侨苎越Y合膽紅素增高I型（Dubin-Johnson綜合征），由于結合膽紅素在肝細胞微粒體中形成后，即遇到運轉和排泄障礙，因而返流入血循環(huán)中。BSP試驗在30分鐘時正常，但在45分鐘后出現(xiàn)高值，有助于鑒別診斷。苯巴比妥可有療效。黃疸以青年期發(fā)病居多，也可能在兒童期發(fā)現(xiàn)。肝細胞有褐色素沉著，是一種先天性肝排泄功能障礙，有機陰離子排泄困難（包括膽紅素、BSP等），只有膽酸鹽能被排出，故無皮膚瘙癢，是一種隱性遺傳病。②先天性非溶血性黃疸，結合膽紅素增高Ⅱ型（Rot綜合征），與DubinJohnson綜合征相似，但肝細胞中無色素沉著。也有人認為除肝細胞運轉排泄結合膽紅素有障礙外，肝細胞攝取未結合膽紅素也有些障礙。上述二型綜合征可通過肝活檢作出鑒別。③家族性肝內膽汁淤積性黃疸，多見于兒童期或青年期，亦可見于新生兒期。出現(xiàn)間歇發(fā)作性黃疸。BSP試驗正常，血清堿性磷酸酶增高，膽固醇正常。病兒有嚴重瘙癢，吸收不良及佝僂病，其病因是膽酸代謝或運轉方面有遺傳性缺陷。④α1抗胰蛋白酶缺乏，可于新生兒期引起膽汁淤積性黃疸。是先天遺傳性疾病。2）后天性疾病：由于肝炎或藥物（異煙肼、氯丙嗪、氯磺丙脲、甲基睪丸酮類藥物等）所致肝內膽汁淤積性綜合征。（4）由于混合的發(fā)病原因：即肝細胞受損害，對膽紅素的攝取、結合、運轉、排泄均不良?？梢娪冖俨《拘愿窝?；②各種感染中毒性肝炎；③膽汁性肝硬變；④肝細胞癌，可見于小嬰兒，黃疸嚴重，肝腫大，表面不平，堅硬，常伴腹水；⑤中毒所致肝細胞損害，如毒蕈、蒼耳子中毒或某些化學藥品中毒；⑥半乳糖血癥，由于先天性半乳糖促酶的缺乏，肝細胞內半乳糖累積而致功能損害，新生兒期可發(fā)生黃疸；⑦酪氨酸血癥及胰腺囊性纖維性變等并發(fā)肝細胞損害時可出現(xiàn)黃疸，但都各有其不同的臨床征象，均應加以識別；⑧巨細胞包涵體病或其他病毒感染病，如風疹、單純皰疹以及有些腸道病毒，均可在嬰兒時期引致肝細胞損害，出現(xiàn)黃疸；⑨肝豆狀核變性；⑩鉤端螺旋體病、先天梅毒及回歸熱等亦可損害肝臟，出現(xiàn)肝功能損壞和黃疸；弓形蟲病。3.屬于肝后性黃疸由于先天畸形、結石、腫瘤、狹窄、炎癥、寄生蟲等所致的膽道梗阻，主要是先天性膽管閉鎖；膽道結石；膽道蛔蟲或分支睪吸蟲；原發(fā)性膽汁性肝硬變；以及先天性膽總管囊腫?！捐b別診斷】黃疸發(fā)生原因不同，僅從臨床表現(xiàn)不易鑒別，應密切結合血液生化檢查、尿、便有關化驗加以判斷。常用做參考的檢驗項目有：血清黃疸指數(shù)、凡登白試驗、膽紅素定量、血漿蛋白定量，及肝細胞酶活力等有關肝功能試驗；尿膽紅素及尿膽原定性或定量；糞膽原等。各種類型的黃疸均有血清黃疸指數(shù)及總膽紅素定量增高，其他實驗室所見分別介紹如下。1.黃疸的實驗室資料（1）肝前性黃疸：主要表現(xiàn)紅細胞破壞增多和骨髓代償性增生現(xiàn)象。①發(fā)病初期血清未結合膽紅素增高，若繼續(xù)溶血，肝細胞負擔過大而致?lián)p害，結合膽紅素亦可增高；②血內尿膽原定量亦有所增加，因腸道回吸收結合膽紅素增多所致；③凡登白試驗間接反應陽性；④尿膽紅素陰性；⑤尿和糞內尿膽原均增多；⑥外周血紅細胞、血紅蛋白降低，網織紅細胞增多。（2）肝性黃疸：大致可見兩種情況：1）以血清未結合膽紅素增高為主的類型：①血清內以未結合膽紅素增高為主；②血內測不到尿膽原；③凡登白試驗間接反應陽性，或有極少的遲延的直接反應；④尿內膽紅素陽性，尿膽原陰性或弱陽性；⑤糞內尿膽原陰性或減少；其他肝功能可正?；蛏杂挟惓?。2）以血清結合膽紅素增高為主的類型：①血清內以結合膽紅素增高為主；②凡登白試驗直接反應陽性或雙相反應；③血尿膽原陰性或弱陽性；④尿膽紅素增高，尿膽原陰性；⑤糞色發(fā)灰白；此外可發(fā)現(xiàn)其他肝功能異常。臨床實踐中，最常見的肝性黃疸多由于肝細胞功能多方面受到損害，因而實驗室所見變化較多或介于以上二者之間。（3）肝后性黃疸：主要是膽汁排泄受阻，肝細胞在發(fā)病初期可能是正常的，久之則肝細胞亦受損。①初期血清結合膽紅素增加，日久后也可見未結合膽紅素增多；②凡登白試驗呈直接迅速或雙相反應；③尿膽紅素強陽性，尿膽原陰性或弱陽性；④糞中尿膽原陰性；⑤堿性磷酸酶可增高。為估計肝外膽管梗阻的程度，可用碘標記的玫瑰紅（rosebengal）試驗（參閱新生兒膽管閉鎖節(jié)）。除少數(shù)先天性膽管閉鎖病例需要外科手術之外，絕大多數(shù)可用內科治療。1.中藥中醫(yī)稱新生兒黃疸為"胎黃"，治療以茵陳為主，常用茵陳三黃湯（茵陳9g、黃芩4.5g、黃柏4.5g、黃連1.5g、大黃1.5g、山梔3g）濃煎口服，每日一劑，少量多次喂服或用茵梔黃注射液加10％葡萄糖液稀釋一倍后靜脈滴注，能使黃疸逐漸消退。2.光療70年代初上海第一婦嬰保健院與復旦大學合作研制藍光治療高未結合膽紅素血癥取得與國外同樣效果。由于療效顯著，方便簡單，副作用少，現(xiàn)已被普遍采用。國產藍光燈管波長為420～470nm與血清膽紅素的最高吸收波長460～465nm相接近，未結合膽紅素經光氧化及異構化作用后產生膽綠色和無毒的水溶性雙吡咯。后者不易散到中樞神經系統(tǒng)，而經膽汁和尿液排出。無藍光燈管時白光也有效，但比藍光約差5％。1983年Vecchi報道波長514.5μm的綠光優(yōu)于白光。1984年上海使用綠光，結果還優(yōu)于藍光。光療的效果除波長外與皮膚受光面積、光照強度成正比，雙面光照比單面光照的效果快而好，且可減少翻身，光照時除了遮蓋兩眼避免損害視網膜外，會陰部用小型尿布，盡量暴露。光照強度與燈管根數(shù)、排列方式、反光能力、使用壽命、有無積塵與皮膚間的距離和中間有無有機玻璃間隔有關。一般每面5～9根燈管排成弧行，使各燈管與皮膚間距相仿，并有反光裝置，避免積塵為宜。藍色熒光燈亮度衰減比白色的快，使用300小時后即減退20％，900小時約減35％，2700小時約減45％，20瓦比40瓦的減退得快。所以當幅照計監(jiān)測燈管功率＜300μW時（約連用2500～3000小時）即需換管。燈管與皮膚間距33～50cm，當光照強度減退時可將燈皮間距接近來保持200～460R燭光的強度。為了防止燈管破碎脫落碰傷患兒，故中間隔層有機玻璃為妥，5cm厚的有機玻璃約減弱透射率5％。光療時間的長短要根據病因及黃疸程度、血清膽紅素的高低來決定。連續(xù)照射比間斷照射效果好，比較簡單，但兩例輪流用一只光療箱，6小時交替間斷照，效果相差也不多。膽紅素下降程度與病因及光照前膽紅素基數(shù)，距生后時間有關。一般光照24小時約下降膽紅素幅度30％左右。有些Rh溶血病生后1天內開始光療，膽紅素上升減慢，3～4天后再逐步下降，避免了換血。多數(shù)高未結合膽紅素血癥光照24小時即降至205μmol/L（12mg/dl以下）而停止光療。由于皮膚黃疸比血管內的血清膽紅素減退得快，停照后血清膽紅素再由血管進入皮膚，黃疸會有所回升，過1～2天后再逐漸消退。光療時可有輕度腹瀉綠色稀便，針尖大紅色皮疹、核黃素分解增多、環(huán)境溫度過高時發(fā)熱和不顯性失水增加，肝功能異常、敗血癥和血清結合膽紅素大于68.4μmol/L（4mg/dl）同時有高卟啉血癥時，光療后皮膚、內臟可呈青銅癥（bronzebabysyndrome），停照后會自愈。暨南大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院采用姐妹染色單體交換試驗檢查67例新生兒高未結合膽紅素血癥的外周血淋巴細胞，結果提示較長時間的光療會損傷DNA，有可能產生遠期的副作用。根據廣州市紅十字會醫(yī)院等遠期隨訪藍光治療高膽紅素血癥的新生兒，在21/2～9歲時無論在體格發(fā)育及智力發(fā)育方面都與健康同齡對照組無顯著差別。目前臨床上光療雖無多大副作用，但適當掌握指征還是需要的。當未結合膽紅素用Lathe改良法測定達205μmol/L（12mg/dl）以上和產前已擬診而生后證實為新生兒溶血病者，為了爭取時間，不宜在未結合膽紅素高達205μmol/L（12mg/dl）再照。光療只能治表退黃，不能治本，不能減少抗體，也不會糾正貧血，然而對需要換血的病例，在換血前后進行光療，可減少換血次數(shù)，提高療效。綠光照射出現(xiàn)腹瀉皮疹和核黃素缺乏者少。沿海地區(qū)濕度高，光療時不顯性失水輕，內地可增加液量20％～25％、注意尿量及尿比重。避免光療箱溫度過高，一般以30℃為宜。在增加通風對流時避免吹直接風。3.阻止腸內膽紅素的再吸收提前喂奶，及時建立腸道菌群，分解腸內膽紅素為尿膽原，盡快排出胎糞，可以減少腸內膽紅素，防止其再吸收，從而減輕黃疸的程度。有人給活性炭0.75g，每4小時1次以減少腸壁再吸收未結合膽紅素（腸肝循環(huán)），與光療聯(lián)合應用效果較好。4.酶誘導法常用苯巴比妥誘導肝細胞的微粒體提高活力，轉化未結合膽紅素為結合膽紅素，劑量為4～8mg/kg/日，連服4日或更久，但其作用較緩，3～7日才顯療效?？杉佑媚峥蓜x米（可拉明）100mg/kg/日以提高苯巴比妥的療效。5.換血療法詳見新生兒溶血病治療節(jié)。在廣泛采用光療以后，換血已大為減少。6.白蛋白輸注血漿或白蛋白可使血清中游離的未結合膽紅素附著于白蛋白，從而減少未結合膽紅素與腦細胞結合的機會，降低核黃疸的發(fā)生率。在換血1～2小時前，先注入白蛋白lg/kg/次，連用2～4次，或用血漿25ml，每日1～2次，可換出較多的膽紅素。7.腎上腺皮質激素其主要作用是活躍肝細胞酶系統(tǒng)，加強葡萄糖醛酸與膽紅素結合的能力。一般口服強的松每日1～2mg/kg。對較重黃疸病例可靜點氫化可的松5～10mg/kg，或用地塞米松每日0.4mg/kg，待黃疸消退時減量，以至停藥。由于皮質激素常有不良副作用，一般不作常規(guī)處理。在普遍應用光療以后，更不需激素療法。8.錫～原卟啉是血紅素加氧酶的抑制劑，能阻止血紅蛋白的分解，從而減少膽紅素的形成。目前該藥已在人工合成，今后可望應用于臨床。對低體重兒、窒息兒、母嬰血型不合者以及其它容易發(fā)生高膽紅素血癥的高危新生兒，應及早在產后監(jiān)測其血清膽紅素，必要時即予光療。這是產院新生兒科醫(yī)、護人員必須把好的第一關，對住院期短出院早的新生兒也應向家屬交代出現(xiàn)重癥或進展快的黃疸需及早就診。國外為避免母嬰分開、有的對高危兒開展預防性家庭光療5～7天。