多發(fā)性骨髓瘤如何治療

      你好;建議你采用中草藥治療效果好,見效快,對多發(fā)性骨髓瘤有獨特的治療效果,而且安全對身體不會產生任何的傷害,治愈希望比較大
      

      以下提供一些治療進展.
      1,造血干細胞移植：大劑量化療和自體造血干細胞移植改善了患者的總生存率和無病生存率,但復發(fā)仍不可避免.僅有異基因造血干細胞移植可以根治MM,但因受到年齡和供體的限制,只有少數(shù)患者可以接受這一治療.
      2,沙利度胺 (thalidomide) 沙利度胺 (反應停)：基礎及臨床研究均提示,新生血管形成在MM發(fā)病機制中有重要作用,所以本品被引入MM的治療.
      2.1 作用機制 最初認為本品可能通過減少新生血管形成而發(fā)揮治療作用,但進一步研究發(fā)現(xiàn)本品對MM細胞有多方面的作用：經自由基介導造成細胞DNA氧化損傷直接殺傷腫瘤細胞；改變腫瘤細胞和基質細胞之間的相互作用,并能通過調節(jié)細胞因子的分泌而影響腫瘤生存和生長；抑制刺激新生血管形成的調控因子血管內皮生長因子 (VEGF) 和堿性成纖維細胞生長因子(bFGF) 的表達,促進新生血管內皮細胞凋亡；提高CD8+細胞水平,促進白介素-2(IL-2)和g干擾素(IFN-g)分泌,增強自然殺傷細胞 (NK) 對腫瘤細胞的殺傷力.
      2.2 用于治療難治性和復發(fā)性MM
      1999年,Singhal等首次報道了本品對84例難治性MM患者的治療效果.口服本品的起始劑量為一日200mg,根據(jù)患者耐受情況每周遞增200mg,最大劑量為一日800mg.結果發(fā)現(xiàn)本品對MM患者有明顯療效,完全緩解 (CR) 近10%,總有效率為32%.Barlogie等研究了本品對169例晚期和難治性MM患者的療效,結果部分緩解 (PR) 達30%,完全和近完全緩解達14%,無病生存期和總生存期均得到改善.上述研究肯定了本品單獨應用對難治性和復發(fā)性MM的治療作用.
      2.3本品聯(lián)合地塞米松治療MM
      本品能夠加強MM細胞系對地塞米松的敏感性.Anagnostopoulos等研究了44例復發(fā)性和難治性患者使用本品治療的療效.單用本品,PR達26%,無效者采用本品聯(lián)合地塞米松沖擊治療后,PR提高到35%,提示兩藥聯(lián)用能協(xié)同誘導腫瘤細胞的凋亡.47例難治性 (對大劑量地塞米松耐藥) MM患者接受上述兩藥聯(lián)合治療,結果有效率達47% (22例),其中CR 6例,并發(fā)現(xiàn)耐藥患者的總生存期和緩解持續(xù)時間較復發(fā)患者均明顯延長,表明本品聯(lián)合地塞米松對耐藥患者有確切療效.
      2.4本品聯(lián)合化療治療難治性MM
      考慮到本品無明顯骨髓抑制作用,美國阿肯色大學研究觀察了本品聯(lián)合化療對236例難治性MM患者的療效.所有患者均接受兩個療程DTPACE聯(lián)合治療 (即沙利度胺,地塞米松,順鉑,多柔比星,環(huán)磷酰胺和依托泊苷的聯(lián)合療法),結果PR達32%,完全或近完全緩解率達16%；高乳酸脫氫酶 (LDH) 患者 (98例) 的PR大于LDH水平正常者,有13號染色體異常者與其他患者的臨床反應相近.Lee等研究評價了60例晚期患者接受HyperCDT方案,即環(huán)磷酰胺,地塞米松和沙利度胺聯(lián)合療法,結果CR為4%,PR為68%,改善率為12%,總有效率為84%.表明地塞米松加本品聯(lián)合靜脈給藥化療是有效的誘導療法,特別適于高危患者.
      2.5對MM初發(fā)病例的療效
      Rajkumar等首先觀察了沙利度胺對16例無癥狀冒煙型MM患者的療效：沙利度胺的初始劑量為一日200mg,根據(jù)耐受程度每2周日劑量增加200mg,最大劑量為一日800mg,結果PR 6例,總有效率為69% (11例).研究進一步觀察了沙利度胺對延緩期MM進展的作用,結果29例穩(wěn)定期冒煙型MM患者經治療后,PR 10例 (34%),總有效率為66% (包括M蛋白減少25%～49%),其中３例在治療期內仍無法控制疾病進展.Kaplan-Meier分析顯示,治療1年無進展生存率為80%,2年時為63%.表明沙利度胺對早期患者有明顯作用,有可能延緩疾病進展.
      2.6 不良反應 本品無明顯的骨髓抑制作用,常見的不良反應有鎮(zhèn)靜,嗜睡,眩暈,深靜脈血栓 (DVT) 形成,周圍神經炎,皮疹,虛弱感和便秘等,但停藥或減量后癥狀多有明顯改善,DVT患者在接受抗凝治療后多可繼續(xù)本品治療,神經病變的嚴重性與劑量和給藥時間都有關系.有研究發(fā)現(xiàn)本品聯(lián)合化療導致DVT增多,Zangari等分析了535例接受本品聯(lián)合化療的患者DVT發(fā)生的危險因素,發(fā)現(xiàn)本品與多柔比星聯(lián)用時發(fā)生DVT的比例最高.其他少見的不良反應包括運動失調,震顫,頭痛和無癥狀的竇性心動過緩等,也有患者出現(xiàn)下肢水腫及呼吸道感染,經治療后多可痊愈.
      2.7 劑量和給藥方案 目前對于本品的劑量和給藥方案仍有很大爭議.有研究表明本品用于晚期和復發(fā)患者存在一定的量效關系,但也有研究顯示,中等劑量本品 (一日200～400mg) 對復發(fā)性MM的療效與大劑量化療相當,且毒性較輕.Thompson等通過文獻回顧了本品用于復發(fā)性和難治性MM患者的適宜劑量,認為起始劑量應在一日50～100mg,每2周增加50～100mg,根據(jù)耐受程度,應達到最佳劑量一日400～600 mg.
      3,免疫調節(jié)劑Revimid
      免疫調節(jié)劑Revimid是沙利度胺的類似物,由美國Celgene公司研發(fā).研究表明本品能顯著刺激T細胞增殖,IL-2和IFN-g分泌,刺激T細胞增殖的能力是沙利度胺的50～2000倍,而刺激IL-2和IFN-g生成的能力是沙利度胺的50～100倍；能夠減少腫瘤細胞與骨髓基質細胞的粘附,抑制骨髓微環(huán)境產生IL-6,VEGF和TNF-a；阻斷新生血管形成,促進NK細胞的抗腫瘤作用.本品對腫瘤細胞的殺傷作用明顯超過沙利度胺.體外試驗中,本品對MM細胞系和患者腫瘤細胞的IC50是0.4mmol/L (103.6ng/ml),而沙利度胺即使在100mmol/L (25.8mg/ml)濃度時,對腫瘤細胞增殖的抑制作用也僅達15%～20%.動物試驗證實本品能抑制腫瘤細胞在大鼠體內生長,減少新生血管形成和延長宿主生存. Richardson等研究了本品用于MM患者的可耐受劑量和初步療效.研究中27例復發(fā)性和難治性MM患者,分別接受一日5,10,25和50mg本品單藥口服治療,共持續(xù)4周.在24例可評估患者中,最初28天任何劑量水平均未見劑量限制性毒性反應,但28天后,一日50mg劑量組的13例患者出現(xiàn)了III級骨髓抑制反應；將劑量減少到一日25mg后,有12例能夠耐受,據(jù)此可以認為最大耐受劑量應為一日25mg. 此外,治療28天后,M蛋白減少超過25%的患者占71% (17/24例),其中11例曾接受沙利度胺治療,另有2例疾病穩(wěn)定無進展.各組均未見明顯嗜睡,便秘或神經病變.另一項Ⅰ期臨床研究將本品用于大劑量化療后復發(fā)的MM患者,結果有近1/3患者獲得肯定療效. Barlogie等報道了一項本品對晚期MM療效的III期臨床研究,比較了一日50mg連用10天和一日25mg連用20天,28天為一療程的2種給藥方案,發(fā)現(xiàn)長期低劑量給藥組有效率較高.II級以上的血小板減少與治療前血小板水平低于正常有關,提示本品引起的骨髓抑制與骨髓貯備功能受損有關.目前本品單用以及聯(lián)合地塞米松進行自體移植前的誘導和移植后維持治療的研究正在進行中.
       4,蛋白酶體抑制劑bortezomib 美國千年制藥公司(Millennium Pharmaceuticals) 研制的新型蛋白酶體抑制劑bortezomib (Velcade),是以腫瘤細胞內蛋白酶體為靶點的全新藥物,2003年5月獲美國FDA批準上市. 蛋白酶體是一種多酶復合物,能夠降解細胞周期調節(jié)蛋白,引起轉錄因子NF-kB內源性抑制物的裂解,產生異常活化,從而上調與耐藥有關的粘附分子和維持腫瘤細胞生存,增殖和遷移所需多種細胞因子的表達.本品不論是單用,還是與常規(guī)化療藥物或放療聯(lián)用,在多種體內外模型中均表現(xiàn)出高度抗腫瘤活性,目前認為本品在抑制NF-kB活性之外尚有其它作用機制.研究發(fā)現(xiàn)本品能誘導MM細胞系和耐藥患者腫瘤細胞的凋亡；下調腫瘤細胞和基質細胞粘附分子的表達,從而抑制細胞粘附介導的耐藥,恢復對常規(guī)化療藥物的敏感性；還能降低骨髓微環(huán)境中維持腫瘤細胞生存和增殖的細胞因子以及新生血管形成誘導因子的表達. Aghajanian等發(fā)現(xiàn),單用本品一周1次劑量達2.0mg/m2時會發(fā)生低血壓和暈厥；當采取一周2次給藥,持續(xù)2周后休息1周的3周方案時,會產生腹瀉和神經病變等劑量限制性毒性反應；當采取一周2次給藥,連續(xù)4周后休息2周的方案時,最大耐受劑量為1.04mg/m2,劑量限制性毒性反應主要是低鈉血癥和低鉀血癥.Jagannath等將54例經一線藥物治療的復發(fā)性MM患者隨機分為2組,分別接受本品一周2次,單次劑量為1.0和1.3mg/m2的治療,有效率分別為23%和35%,CR每組均有1例.Richardson等研究了202例復發(fā)性MM患者接受本品治療,一周2次,單次劑量1.3mg/m2,連續(xù)2周后休息1周,共8個周期.在193例可評估患者中,92%曾接受聯(lián)合治療,難治性患者達91%.化療后,總有效率達35%,其中CR 7例,近CR 12例,中位生存期為16個月,療效持續(xù)中位時間為12個月；不良反應包括血小板減少 (28%),疲勞 (12%),周圍神經病變 (12%) 和中性粒細胞減少 (11%) 等.
       5,三氧化二砷 中國學者于20世紀70年代首先提純了三氧化二砷并將其用于臨床對照研究,發(fā)現(xiàn)三氧化二砷用于復發(fā)性和難治性APL患者CR (52%～92%) 較高.對其作用機制的研究提示三氧化二砷對其他腫瘤也應有一定療效,所以逐漸將其用于MM治療.目前認為：三氧化二砷對各信號轉導途徑有廣泛影響,能引發(fā)多種改變誘導凋亡, 三氧化二砷誘導凋亡敏感性的主要介質是谷胱甘肽(GSH) 和過氧化氫,線粒體跨膜電位喪失也是三氧化二砷介導的細胞凋亡的重要步驟；三氧化二砷對MM作用包括免疫調節(jié),如顯著加強淋巴因子激活殺傷細胞 (LAK) 介導的殺傷作用,上調CD38和CD54兩個參與細胞相互作用分子的表達；抑制新生血管形成；清除硫醇,增加活性氧產生,使線粒體膜電位消失；三氧化二砷不僅直接作用于腫瘤細胞,還作用于微環(huán)境,減少腫瘤細胞與基質細胞粘附,抑制IL-6和VEGF產生,阻斷與基質細胞粘附的腫瘤細胞增殖；還能增強地塞米松的凋亡誘導作用并能克服IL-6的抗凋亡作用.Munshi等將本品用于已接受過多種治療的進展期難治性MM患者,劑量為一日0.15mg/kg.所有患者均有細胞遺傳學異常,6例有13號染色體缺失,其中7例接受過2次以上自體干細胞移植和大劑量化療.在9例可評估患者中,療程在30天以上的4例中2例有效,1例穩(wěn)定,1例疾病進展； 療程在30天以內的5例患者中2例病情保持穩(wěn)定,3例疾病進展；總有效率為23%.總體耐受性較好,但常有粒細胞減少發(fā)生,經粒細胞集落刺激因子 (G-CSF) 等治療后改善.該研究小組還研究了三氧化二砷對14例復發(fā)性MM患者的療效,其中3例有效,另有1例長期穩(wěn)定；這些患者對三氧化二砷基本耐受,但有11例發(fā)生血細胞減少,5例合并感染和3例深靜脈血栓. Grad等發(fā)現(xiàn)GSH能對抗三氧化二砷誘導的MM細胞系凋亡,用N-乙酰半胱氨酸增加GSH水平將減弱三氧化二砷的細胞毒作用.由于GSH減少與維生素C (抗壞血酸) 代謝有關,故有學者考慮通過添加維生素C清除細胞內GSH而增強三氧化二砷對耐藥腫瘤細胞的作用.體外試驗證實,臨床劑量維生素C能降低瘤細胞中GSH水平,加強三氧化二砷引起的細胞殺傷作用,對患者腫瘤細胞也有相似作用,而單用三氧化二砷或三氧化二砷聯(lián)合維生素C對正常骨髓均無明顯影響.在此基礎上,Bahlis等觀察了6例復發(fā)性和難治性MM患者采用三氧化二砷聯(lián)合維生素C治療的療效,方案為一日0.25mg/kg的三氧化二砷聯(lián)合1g維生素C連用25天.所有患者均未發(fā)生劑量限制性毒性反應,僅1例出現(xiàn)粒細胞減少,2例沙利度胺治療無效患者獲得部分緩解,4例疾病穩(wěn)定無進展.表明添加維生素C不會加重三氧化二砷的毒性反應,這一聯(lián)合給藥方案對難治性患者有效.